20 Marzo 2019
percorso: Home > Studi

"Variazioni anatomo-funzionali nei pazienti con gravi cerebrolesioni acquisite: diagnosi e prognosi di recupero della coscienza e delle funzioni cognitive"

Progetto di Ricerca finanziato dalla Fondazione Cassa di Risparmio di Volterra:

"Variazioni anatomo-funzionali nei pazienti con gravi cerebrolesioni acquisite: diagnosi e prognosi di recupero della coscienza e delle funzioni cognitive"

L'Associazione A.TRA.C.TO. - (Associazione Traumi Cranici Toscana Onlus) che aderisce alla Federazione Nazionale Associazioni Trauma Cranico, propone la realizzazione di un progetto di ricerca finalizzato allo studio della coscienza con metodiche cliniche e strumentali nei soggetti con grave cerebrolesione acquisita, avvalendosi della professionalità di alcuni operatori dell'Unità Gravi Cerebrolesioni dell'Auxilium Vitae di Volterra.

Team di Ricerca: compiti e responsabilità

Responsabile del Progetto, coordinamento generale attività, meeting e pubblicazioni: Dr.ssa Fiammetta Logi
Attività cliniche di valutazione: Dott.ssa Fiammetta Logi, Dott.ssa Rosita Galli. Dott.Luciano Puzzolante

Attività neuropsicologiche: Dott. Francesco Tomaiuolo
Effettuazione indagini neuroradiologiche: UO Radiologia PO Volterra
Analisi dati neuroradiologici ed elettrofisiologici: Dott.ssa Fiammetta Logi, Dott.ssa Rosita Galli.
Dott. Luciano Puzzolante, Dott. Francesco Tomaiuolo, Dott.ssa Chiara Beni
Testistica neuropsicologica: Dott.ssa Olivia Comparini
Consulenza informatico-statistica: Jason Lerch, Patrizio Pasqualetti
Coordinamento ed informazioni: A.TRA.C.TO. - Sig.ra Ivana Cannoni

Premessa :

Lo studio ed il riconoscimento di stati di coscienza correlata con stimoli ambientali nei soggetti definiti in stato vegetativo, secondo i criteri dell'OMS (Organizzazione Mondiale di Sanità) è uno degli elementi centrali per migliorare le potenzialità di trattamento riabilitativo e di recupero delle funzioni di queste persone. Tutto ciò in relazione alla possibilità di sviluppare e validare innovative modalità di intervento terapeutico e al tempo stesso guidare i diversi momenti di presa in cura, le diverse caratteristiche dei trattamenti necessari ed utili, i tempi di tali trattamenti e i luoghi dove effettuare l'assistenza. Va purtroppo sottolineato che uno dei punti più 'deboli' in questo settore è proprio l'adeguatezza e la sensibilità attuali delle metodologie di valutazione e monitoraggio delle reali condizioni di responsività e di attività cerebrale e cognitiva dei pazienti: ci si affida quasi sempre a tecniche elettrofisiologiche e neuroanatomiche non sempre sensibili e a 'semplici' osservazioni dirette da parte dei clinici. Anche sul versante degli indicatori di evoluzione prognostica siamo molto lontani dall'avere parametri affidabili.

Il nostro progetto di ricerca ha come obiettivi quello di individuare parametri più affidabili per stimare il livello di coscienza nei pazienti in stato vegetativo, e quello di perfezionare gli strumenti attualmente in uso per stimare la prognosi.

SINTESI tecnica:

Con il riconoscimento di specifici pattern Elettroencefalografici (EEG) a seguito di stimolazioni acustiche intense o stimoli nocicettivi , Logi et al (2005) hanno discriminato i pazienti in stato vegetativo che successivamente hanno recuperato la coscienza, tuttavia con alcuni falsi negativi. Recentemente, Owen et al (2006) usando la tecnica di risonanza magnetica funzionale (fMRI) hanno osservato la presenza di coscienza in pazienti con diagnosi di stato vegetativo. Usando l'azione combinata di queste tecniche vorremmo stimare con la massima accuratezza attualmente possibile la presenza di coscienza e/o il suo futuro recupero nei pazienti in stato vegetativo. Inoltre attraverso lo studio di anatomia macroscopica su immagini di risonanza magnetica (RM) con la tecnica della regione d'interesse (es. Tomaiuolo et al 2004, 2006) e con la tecnica di anatomia computazionale 'voxel based morphometry' (es. Tomaiuolo et al 2005) ci proponiamo di conoscere i distretti cerebrali che determinano il persistere dello stato vegetativo. Infine, vorremmo osservare se esiste una correlazione anatomo- funzionale compatibile con la sequenza temporale del recupero delle funzioni cognitive per quei pazienti che mostrano di aver recuperato la coscienza e le abilità cognitive.

Introduzione:

L'iter terapeutico di un paziente ricoverato nelle unità di riabilitazione intensiva per Gravi Cerebrolesioni passa dall'approfondimento diagnostico-prognostico alla definizione ed applicazione del Progetto Riabilitativo, concludendosi infine in una verifica dei risultati raggiunti dallo stesso progetto riabilitativo.

Per ognuno di questi momenti ed interventi è sempre doveroso e necessario trovare spiegazioni convincenti e complete, nonché soluzioni efficaci ai fini terapeutici. Per questo motivo riteniamo opportuno fondare le nostre indagini sulla precisazione diagnostica, che è in grado di recare con sé prognosi e scelte riabilitative accurate.

Purtroppo molto spesso questa sequenza di fasi non si realizza con la doverosa coerenza temporale e clinica, a causa, oltre che per i noti problemi logistici ed organizzativi di questo settore, almeno in parte proprio della mancata (od insufficiente) valutazione diagnostico-prognostica, tempestiva e competente, che sola dovrebbe orientare le scelte assistenziali da garantire ai pazienti.

Ne deriva sovente una inadeguata risposta assistenziale e terapeutica ai soggetti, che invece talvolta potrebbero sviluppare potenzialità di recupero anche notevoli, che vengono viceversa misconosciute o negate.

Saranno studiati i pazienti non coscienti che vengono ricoverati presso la nostra unità di riabilitazione intensiva (URI) e che non hanno controindicazioni per l'esame di RM . Questo non comporterà alcuna variazione del loro trattamento clinico e riabilitativo, eseguito come di norma nel rispetto delle indicazioni scientifiche internazionali in questo campo: tutto si svolgerà inoltre nel pieno rispetto delle normative per il Consenso Informato nei confronti dei pazienti e dei loro Care Givers.

In tal senso particolare importanza riveste il fatto che il Progetto viene proposto, e tutte le attività dello studio, verranno svolte sotto il controllo ed in stretta collaborazione con la Associazione ATRACTO che raccoglie le Famiglie di questi pazienti nella Regione Toscana.

Le fondamenta scientifiche, sul piano metodologico e clinico, di questo progetto di lavoro sono sintetizzate nei seguenti studi:

• Logi et al. (2003) The prognostic value of evoked responses from primary somatosensory and auditory cortex in comatose patients; Logi et al. (2005) Reattività EEG nei pazienti in coma all'ingresso in UGCA: valore prognostico per il recupero della coscienza;

• Owen et al (2006) When Thoughts become actions: detecting awareness in vegetative state;

• Tomaiuolo et al. (2005) Changes in White Matter in Long-Term Survivors of Severe Non-Missile Traumatic Brain Injury: A Computational Analysis of Magnetic Resonance Images

- Nei primi studi valutiamo il ruolo predittivo per il recupero della coscienza ottenuto utilizzando tecniche elettrofisiologiche. Con la tecnica dei Potenziali evocati (PESS) abbiamo costatato che l'assenza di risposte evocate corticali a breve latenza, a seguito di stimolazioni somatosensoriali è indice prognostico di non recupero della coscienza nei pazienti in coma e/o stato vegetativo anosso-ischemico e di probabile non recupero della coscienza nei pazienti post-traumatici. Tuttavia tale metodica ha il limite di esprimere falsi positivi. Al contrario con l'elettroencefalogramma abbiamo identificato i pazienti che hanno recuperato la coscienza rilevando alcune variazioni del ritmo di fondo a seguito di stimolazione nocicettiva o acustica intensa. Ad oggi questo dato appare essere un buon indicatore per la prognosi legata al recupero della coscienza nei pazienti con gravi cerebro-lesioni acquisite, pur esprimendo talvolta falsi negativi.

Utilizzando la metodica della risonanza magnetica funzionale Blood Oxigenation level dependent (fMRI; BOLD) che permette di evidenziare le "aree corticali maggiormente attive" durante l'esecuzione di compiti specifici standardizzati, Owen e coll. hanno rilevato in una specifica paziente in stato vegetativo, attività cerebrale assolutamente simile a quella di soggetti sani quando viene chiesto loro di eseguire un compito di immaginazione attiva (es. immagina di andare in giro per la tua casa). Questo dato indica che potrebbe esserci coscienza (coscienza 'sub-clinica') anche in alcuni dei pazienti che clinicamente non mostrano alcun elemento classificabile come coscienza.

- Nel terzo studio viene descritto come, utilizzando immagini RM cerebrali di pazienti con severo trauma cranico chiuso con la modalità di analisi 'Voxel Based Morphometry' (studio punto a punto della aree cerebrali), abbiamo correlato il numero di giorni in cui erano rimasti privi di coscienza con la modificazione della sostanza bianca cerebrale. Abbiamo anche correlato la modificazione della loro sostanza bianca cerebrale con i punteggi ottenuti in alcuni test di memoria. I risultati hanno indicato la possibile presenza di degenerazione trans-neuronale, mai descritta fino a quel momento, (Tomaiuolo et al. 2005). Tuttavia lo studio delle immagini cerebrali degli stessi pazienti utilizzando il metodo della misura del volume di una regione d'interesse, (Tomaiuolo et al. 2004) ha permesso di rilevare una correlazione indiretta tra il volume del corpo calloso e la durata del coma. In entrambi gli studi sono state rilevati alcune correlazioni tra la riduzione del volume di alcune aree cerebrali e le prestazioni ad alcuni test di memoria.

Quindi da queste premesse si chiarisce bene come il nostro progetto di lavoro preveda prima di tutto l'approfondimento diagnostico relativo allo studio di pazienti in stato vegetativo utilizzando il paradigma sperimentale di Owen et al. con la tecnica di FMRI ed il paradigma sperimentale proposto da Logi et al. (2005) con la tecnica EEG e PESS.

Usando l'azione combinata di queste tecniche l'obbiettivo è stimare con la massima accuratezza attualmente possibile la presenza di coscienza e/o il suo futuro recupero nei pazienti in stato vegetativo. In aggiunta, estendendo lo studio a tutti i pazienti in stato vegetativo ci prefiggiamo di individuare quali aree cerebrali macroscopiche sono principalmente implicate nel persistere dello stato vegetativo.

Infine ci proponiamo di valutare le correlazioni anatomo-funzionali oltre che per le abilità di memoria anche per altre abilità cognitive come le funzioni esecutive (monitoring, pianificazione, memoria a breve termine, ecc).

RISULTATI ATTESI :

• I risultati degli esami strumentali eseguiti (EEG, PESS e fMRI) per i pazienti in stato vegetativo o coma all'ingresso in UGCA, verranno messi in relazione all'evoluzione clinica dei singoli casi. Lo scopo sarà di poter stimare, con la massima accuratezza attualmente possibile, la presenza di coscienza e/o il suo futuro recupero. In tal senso è auspicabile la costruzione di un algoritmo finalizzato alla previsione della prognosi e quindi all'impostazione del trattamento riabilitativo, al fine di raggiungere la massima appropriatezza e congruità del trattamento stesso.

• Le nostre osservazioni ottenute con i PESS ed EEG ed i relativi risultati ottenuti dalla casistica studiata verranno confrontati con i dati presenti in letteratura (es. Synek, 1988; Kaplan, 2006), al fine di testare la validità del nostro metodo e quindi di porla all'attenzione di quanti si occupano di pazienti in coma o stato vegetativ o. Se ne sarà dimostrata la validità, se ne auspica l'inserimento nelle linee guida internazionali.

• Lo studio morfovolumetrico cerebrale su immagini RM ad alta risoluzione avrà come obiettivo l'individuazione delle aree/strutture cerebrali più frequentemente danneggiate nei pazienti in coma/stato vegetativo, mettendole in relazione con l'evoluzione clinica dei singoli casi. Lo scopo finale sarà quello di stimare quali siano le sedi cerebrali presumibilmente legate alla persistenza di uno stato di non responsività.

• Il follow-up a tre mesi di RM cerebrale avrà come obiettivo la valutazione di eventuali variazioni anatomiche (atrofia cerebrale globale o settoriale) in relazione all'evoluzione clinica. Lo scopo sarà quello di correlare l'entità dell'insulto cerebrale con la durata dello stato di coma. Questa argomentazione potrebbe essere di stimolo per intensificare il trattamento e tentare di accelerare i tempi di recupero di quei pazienti per i quali è prevista una prognosi positiva, in linea con la congruità e l'appropriatezza del trattamento stesso e dei relativi investimenti.

• La parte finale del progetto avrà come scopo l' individuazione delle correlazioni anatomo-funzionali tra sede di lesione e abilità cognitive (memoria, monitoring, pianificazione, memoria a breve termine, ecc). Infatti per la maggior parte di queste funzioni ancora non è stata chiarita la/e regione/i cerebrale/i che le sottende
o. Inoltre, dalla correlazione tra entità del danno anatomico e i risultati dell'assessment neuropsicologico eseguito durante la degenza ed il follow up, vorremmo poter formulare un algoritmo prognostico sulla capacità/possibilità di recupero dei deficit cognitivi da parte di pazienti sottoposti a trattamento riabilitativo standardizzato od eventualmente sperimentale.

Materiali e Metodi:

Pazienti inclusi : Saranno studiati i pazienti non coscienti (coma o stato vegetativo) che vengono ricoverati presso la S.O. Unità Gravi Cerebrolesioni Acquisite dell'Auxilium Vitae Volterra S.p.A., con Glasgow Coma Scale (GCS) = 8 e Levels of Cognitive Functioning (LCF) =2 e che non hanno controindicazioni per l'esame di RM .

Potenziali evocati somatosensoriali (PESS): attraverso elettrodi di superficie posti sullo scalpo in corrispondenza della corteccia parietale è possibile registrare le variazioni di potenziali cerebrali a seguito di una stimolazione esterna ovvero una stimolazione elettrica cutanea applicata al nervo mediano al livello del polso. I parametri di valutazione delle risposte evocate sono l'ampiezza e la latenza secondo le linee guida della International Federation for Clinical Neurophysiology (1999). Per una più precisa descrizione si veda Logi et. al. 2003.

Elettroencefalogramma (EEG): sarà registrato al letto del paziente secondo le linee guida della International Federation for Clinical Neurophysiology (1999). Sarà analizzata la banda di frequenza dominante e la reattività del tracciato che è stata testata prima per stimoli acustici forti e improvvisi e poi stimoli nocicettivi ripetuti ciascuno almeno due volte a distanza di alcuni minuti.

Risonanza magnetica funzionale (fMRI): Le immagini relative all'attivazione cerebrale saranno acquisite con una Siemens Sinphony 1.5 T usando sequenze echoplanar imaging (EPI) gradient echo (flip angle 90º, TE = 60 ms, TR = 3000 ms, FOV = 280/210 mm; matrice = 96/64). Il volume cerebrale selezionato consiste di 8 fette trasversali contigue di 6 mm di spessore acquisite ogni 3 secondi. L'analisi di queste immagini è effettuata da software che è già parte del corredo della Siemens Sinphony 1.5 T.

Risonanza magnetica (RM) anatomiche cerebrali : Sarà usata la sequenza Magnetisation Prepared Rapid Gradient Echo (MPRAGE) immagini pesate T1 (Siemens Erlangen, Germany; 1 mm voxel isotropico, TR=11.4 ms, TE=4.4 ms, flip angle=15deg) con la macchina Siemens Sinphony Magnetom MR system da 1.5 T). L'alta risoluzione spaziale di queste immagini (1 mm 3 ) consente in fase di post-processing di ruotare anche di pochissimo le immagini cerebrali acquisite, facilitandone la lettura per simmetria. Per la selezione delle regioni d'interesse (es. Tomaiuolo et 2004, 2006) sarà utilizzato il software DISPLAY by J.D. McDonald (Montreal Neurological Institute) che permette la visione contemporanea del cervello nei tre piani ortogonali consentendo un più accurato riconoscimento dell'area anatomica di interesse (la lesione in questo caso). Il movimento del cursore che avviene contemporaneamente sul piano sagittale, coronale e assiale permetterà di selezionare, colorandola, l'area d'interesse. Per la procedura computerizzata 'Voxel Based Morphometry' (es. Tomaiuolo et al 2005), che prevede l'analisi delle Immagini di RM cerebrale finalizzata alla comparazione fra gruppi di cervelli ed alla correlazione con aspetti cognitivo-comportamentali, sarà utilizzato il software del Brain Imaging Center del Montreal Neurological Institute che prevede i seguenti passi: 1.Raccolta delle immagini RM; 2.Filtraggio e Normalizzazione delle RM; 3.Trasformazione delle RM nello spazio di Tallairach; 4.Classificazione delle immagini RM; 5.Analisi statistica.

1.Raccolta: La raccolta delle immagini RM relativa al volume cerebrale acquisito con sequenza MPRAGE. In questa fase le immagini sono in formato 'DICOM', ovvero nel formato prodotto dalle macchine di RM.

Poiché il software utilizzato per l'analisi dei dati necessita di immagini in formato 'file.mnc' (Software prodotto dal Brain Imaging Center, McGill University, Montreal McGill Quebec, Canada) è necessario, trasformare i file DICOM in file.mnc.

2.Filtraggio e Normalizzazione : Per il secondo step si seleziona il file contenente il volume cerebrale acquisito con sequenza MPRAGE. E' quindi applicata la procedura di filtraggio e normalizzazione (algoritmo di Sled et al. 1998) al fine di eliminare il rumore di fondo intrinseco a quest'immagine -definito 'intensity non uniformity'-localizzato nel vertice della testa e nelle regioni cerebellari. Inoltre si procede con un re-scaling del valore assegnato all'intensità delle immagini RM in modo che tutte abbiano il valore 1000 come valore mediano.

3. Trasformazione nella spazio di Tallairach : Ai volumi cerebrali filtrati e normalizzati si applica la trasformazione nello spazio di Tallairach. Questo step e' assai importante perchè permette di ricampionare per taglia e posizionamento il volume cerebrale di ogni soggetto secondo le coordinate dell'atlante stereotassico di Tallairach e Tournoux (tramite l'algoritmo di Collins et al. (1990)). Questa ricampionatura permette la comparazione intersoggettiva dei volumi cerebrali. Le procedure di pre-processing fin qui descritte, sono state progettate per lo studio di volumi cerebrali di soggetti normali. Per questo motivo può succedere che, quando si studiano volumi cerebrali di soggetti affetti da diverse patologie, in un certo numero di casi, la procedura di trasformazione sia inefficace. Infatti, soprattutto per quanto riguarda lo step di trasformazione in spazio standardizzato, l'algoritmo di Collins (1990) puo' non funzionare. Per questo motivo è stato utile ridurre il rumore prodotto dall'immagine del volume cerebrale del soggetto patologico eliminando lo scalpo dal volume. Quest'ultimo in molti casi puo'essere la causa del fallimento dell'algoritmo di Collins 1990. Per far questo si utilizza l'algoritmo di Smith S. 'Brain Extation Tool' (BET) che riconosce ed elimina lo scalpo dalle immagini mprage.

In realtà è possibile che l'algoritmo di Collins possa fallire anche dopo l'applicazione di BET. In questo caso o si elimina il soggetto dallo studio, oppure, come spesso accade, data la preziosità dei dati acquisiti, si applicano altre procedure semiautomatiche ai fini di raggiungere l'obiettivo preposto.

4.Classificazione : L'elaborazione termina con la procedura Insect (Intensity Normalized Stereotaxic Environment for the Classification of Tissue) sul file in tal.mnc. Con Insect Si ottiene la classificazione del tipo di tessuto risultante in una serie di maschere (mask) della sostanza bianca(WM),della sostanza grigia(GM) e del fluido cerebro-spinale(CSF).

5. Analisi statistica : Lo studio della comparazione anatomica fra diverse popolazioni di cervelli finalizzata all'individuazione d'eventuali differenze anatomiche, presuppone, oltre alla sovrapponibilità dei volumi cerebrali, la capacità di non sovrastimare le differenze morfologiche inter-individuali. A tale fine, i volumi cerebrali vanno sottoposti ad una procedura di 'blurring', basata sul processo detto di 'smoothing' (livellamento ottenuto considerando l'insieme dei voxel contenuti in un cubo di 10mm).

Grazie a questa procedura, ogni volume cerebrale classificato avrà pixel con intensità comparabile. Sui volumi ottenuti si applica un t_test che confronta, pixel per pixel, in maniera spazialmente appaiata i diversi soggetti appartenenti a gruppi diversi. Per far questo è necessario creare una matrice in cui inserire i soggetti di studio, indicando il gruppo di appartenenza, ovvero assegnando ad un gruppo il valore nominale 0, all'altro il valore 1. La matrice deve essere creata su file ascii. Oltre all'osservazione di possibili differenze tra gruppi di cervelli e' possibile correlare le immagini classificate di un gruppo di cervelli con aspetti comportamentali osservati attraverso scale per la misura di comportamenti.

Test Neuropsicologici: Mini Mental State Examination (MMSE; Folstein et al., 1975), la Batteria Neuropsicologica Breve di Mondini et al. 2003, che comprende: Digit span, Test di Memoria di prosa - immediata e differita, Test di Memoria con interferenza - a 10 e a 30 sec., Trail making test - forma A e forma B, Test dei gettoni, Test di Fluenza fonetica, Test di Astrazione, Test delle Stime cognitive, Test delle Figure Aggrovigliate, Copia di disegno, Disegno spontaneo, Test dell'Orologio, Prove prassiche. Sono previsti anche il test Rey's Figure (riproduzione immediata e differita), Corsi span e supraspan (Spinnler and Tognoni, 1987), Il test WEIGL (Spinnler and Tognoni, 1987) , il Wisconsin card sorting test (Nelson, 1976) e la Torre di Londra (Shallice, 1982).

Test psichiatrici: Intervista semistrutturata (Neuropsychiatric Inventory, Cumming 1994) al 'care giver' per valutare possibili variazioni di carattere da parte del paziente in esame.

Bibliografia:

Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosemberg-Thompson S, Gornbein J. The neuropsychiatric inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994;44:2308-2314.

Folstein MF, Folstein SE, McHigh PR: The 'Mini-mental state': a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinicians. J Psychiatr Res 1975; 12: 189-198.

Guerit JM, Fischer C. Facco E et al Standards of clinical practice of EEG and EPS in Comatose and other unresponsive states. Deuschl G, Eisen A, editors. Electroenceph clin Neurophysiol 1999;52(Suppl):117-132.

Logi F., Fischer C., Murri L., Mauguière F.,The prognostic value of evoked responses from primary somatosensory nd auditory cortex in comatose patients Clinical Neurophysiology 2003, 1615-1627.

Logi F, Tomaiuolo F, Galli R, Puzzolante L, Voci L, Bresci M, Giustini A., Reattività EEG nei pazienti in coma all'ingresso in UGCA: valore prognostico per il recupero della coscienza. V Congresso Nazionale della Società Italiana di Riabilitazione Neurologica. 2005, 30 Maggio-1 Giugno.

Mauguière F, Allison T, Babiloni C, Buchner H, Eisen AA, Goodin DS,Jones SJ, Kakigi R, Matsuoka S, Nuwer M, Rossini PM, Shibasaki H. Somatosensory evoked potentials. Deuschl G, Eisen A, editors. Electroenceph clin Neurophysiol 1999;52(Suppl):79-90.

Owen AM, Coleman MR, Boly M, Davis MH, Laureys S, Pickard JD. Detecting Awareness in the Vegetative State. Science 2006, 313: 1402.

Synek VM. Value of a revised EEG coma scale for prognosis after cerebral anoxia and diffuse head injury. Clin Electroencephalogr 1990;21:25-30.

Tomaiuolo F, Carlesimo GA, Di Paola M, Petrides M, Fera F, Bonanni R, Pasqualetti P, Formisano R, Caltagirone C. Gross morphology and morphometric sequelae in the hippocampus, fornix and corpus callosum of patients with severe non missile traumatic brain injury without macroscopic detectable lesions: a T1 weighted MRI study. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2004, 75:1314-22.

Tomaiuolo F. , Scapin M. , Di Paola M., Le Neizet P. , Carlesimo G.A. , Fadda L. , Caltagirone C. , and Collins L. Gross Anatomy of the corpus callosum in Alzheimer Disease: region of degeneration and their neuro-psychological correlation. Dement Geriatr Cogn Disord 2006 Dic 12(2):66-73 .

Tomaiuolo F., Worsley KJ, Lerch J, Di Paola M, Carlesimo GA, Caltagirone C, Paus T, White-matter density reduction as a sequelae of severe non-missile traumatic brain injury without macroscopic detectable lesions: An MRI computational analysis. J Neurotrauma . 2005 Jan; 22(1):76-82.

[Realizzazione siti web www.sitoper.it]
close
Richiedi il prodotto
Inserisci il tuo indirizzo email per essere avvisato quando il prodotto tornerà disponibile.



Richiesta disponibilità inviata
Richiesta disponibilità non inviata